Новые материалы

О транспортной теории старения

Жить долго и счастливо – естественное стремление людей во все времена. Однако совсем недавно это стремление приблизилось к реальности благодаря Двум обстоятельствам: научному прогрессу, позволяющий реально решать проблему долголетия и нарастающей потребности Общества в максимальной отдаче людей, достигших высшей квалификации в своем деле. В настоящее время создалась парадоксальная ситуация: Для того, чтобы достичь вершин знаний и опыта необходимы 30-40 лет, а остается хорошо, если 15-20 “здоровых” лет, когда специалисты трудятся полноценно. Но от их вклада зависит прогресс Цивилизации, который в значительной степени зависит от преодоления неизбежных в будущем глобальных катастроф. Некоторые из них можно предсказать, опираясь на историю Земли, в которой были глобальные потепления до 70^оС и глобальные оледенения, когда Земля на миллионы лет превращалась в снежный шар, и длившиеся сотни тысяч лет истечения лавы, и столкновения Земли с крупными космическими телами, и обнуления магнитного поля Земли. Эти катастрофы могут повториться в любой момент, а человечество к предотвращению их еще не готово. В пока еще далеком будущем добавятся необратимые явления, вызванные затвердением ядра и мантии, инволюцией Солнца, а, возможно, и столкновение галактик (подробно см. Мосевицкий, 2018). Для противостояния этим вызовам человечеству придется мобилизовать весь интеллектуальный потенциал, достойный вклад в который предстоит внести значительному увеличению длительности жизни и срока квалифицированного труда.

Современные теории старения, как правило, привязаны к определенным нарушениям  метаболизма клетки, которые со временем становятся причиной ее гибели. Такими нарушениями являются образование в митохондриях активных форм кислорода, вызывающих “окислительный стресс”, накапливание нерепарированных повреждений ДНК, исчерпание теломер, нарушение эпигенетических модификаций. Эти теории описаны в доступной на этом сайте книге.

До недавнего времени не было оснований предполагать существование общей причины нарастания всех этих негативных явлений. Однако в настоящее время весьма вероятный кандидат на эту роль назван. Это белок прогерин –дефектный предшественник белка ядерного матрикса ламина А.

Первоначально этот вывод был сделан при поиске причины редкой генетической болезни, именуемой синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорта (Hutchinson–Gilford progeria syndrome, HGPS). Эта редкая (один случай на 5 миллионов новорожденных ) генетическая болезнь проявляется как ускоренное старение: в 12-15 лет ребенок выглядит как старик (Рис. 1) и вскоре умирает, чаще всего, от сердечно-сосудистых осложнений.

Было установлено, что болезнь вызвана мутацией в гене, кодирующем предшественника ламин А. Не вдаваясь в детали, которые будут описаны в готовящейся статье, скажем, что эта мутация приводит к образованию прогерина, который накапливается в клеточном ядре. Прогерин благодаря присутствию гидрофобного углеводородного отростка закрепляется на внутренней стенке оболочки ядра, оттесняя подпирающие её фибриллы ядерного матрикса и периферию хроматина. Из-за этого оболочка теряет жесткость, а ядро — форму. При этом конструкция и ориентация ядерных поровых комплексов, вмонтированных в оболочку ядра, оказываются нарушены. Это приводит к нарушению осуществляемого через поровые комплексы транспорта макромолекул из  цитоплазмы в ядро и из ядра в цитоплазму. Именно нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта оказывается при прогерии базовым нарушением клеточного метаболизма, которое служит причиной других нарушений метаболизма клетки, проявляющихся на уровне организма как ускоренное старение. Определение прогерина как “виновника” болезни позволило выбрать его как мишень для терапии. Наиболее перспективным представляется подходы, основанные не на воспрепятствовании образованию прогерина, а на предотвращении его накапливания в клетках. Установлено, что при условии дополнительной активации система аутофагии осуществляет очистку клетки от присутствующего в ядре прогерина. На мышиных моделях прогерии испытываются несколько веществ, приводящих к активации аутофагии и, как следствие, к очистке клеток от прогерина. Примерами таких веществ являются антибиотик рапамицин и его аналоги. Следует упомянуть также вещество растительного происхождения сульфорафан (sulforaphane), в наибольшем количестве пристствующий в крестоцветных(капусты, редис), особенно, в брокколи.

На примере культуры фибробластов, принадлежавших коже больного прогерией, показано, что в присутствии рапамицина клеточное ядро визуально нормализуется (Рис. 2).

В настоящее время ведутся клинические исследования с целью установления оптимального пути лечения прогерии.

Принципиально важным стало обнаружение прогерина в клетках здоровых людей. В этом случае причиной его появления являются ошибки при формировании из первичных транскриптов молекул информационной РНК предшественника ламина А (ошибки сплайсинга). Образуется прогерина значительно меньше и накапливается он намного медленнее, чем при прогерии, но и срок жизни многократно больше. Примечательно, что у очень пожилых людей ядра фибробластов кожи выглядят такими же сморщенными, потерявшими форму, как и у больных прогерией (Рис. 3).

Имея в виду эти данные, логично предположить, что у людей с возрастом накапливается достаточно прогерина, чтобы, воздействуя на оболочку ядра, нарушать ядерно-цитоплазматический транспорт с вытекающими последствиями для других происходящих в клетке процессов. Главный вывод состоит в том, что разница между прогерией и обычным старением чисто количественная: в обоих случаях базовой причиной является вызванное прогерином нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта. Это означает, в частности, что лекарства, которые покажут эффективность при прогерии, будут полезны в попытках отодвинуть “нормальное” старение и продлить жизнь. Конкретно, следует ожидать рекомендаций по периодическим курсам (с интервалом в несколько лет) очистки клеток организма от накопленного прогерина путем приема препаратов, активирующих аутофагию.

Если сказанное выше справедливо, то недопущение накапливания прогерина в опасном для нормального метаболизма количестве в идеале исключит старение, а реально на долго его отодвинет. Примером животных с отодвинутым старением являются мелкие грызуны родом из Кении голые землекопы (mole rats). За почти 40 лет наблюдения в лабораториях у них не обнаружено признаков старения (подробно с иллюстрациями см. в книге). Их ближайшие родственники морские свинки, мыши, крысы, умирающие от старости в возрасте 3-5 лет. Логично предположить, что у голых землекопов не накапливается прогерин. В литературе данные о содержании прогерина и состоянии ядер в клетках голых землекопов пока отсутствуют. Нет их и в отношении стареющих животных с различпой длительностью жизни, включая стареющих в том же темпе, что и больные прогерией дети (кошки, собаки и др.). Когда эти данные будут получены, появится возможность оценить универсальность транспортной теории старения.

Литература

Eriksson M. et al. 2003. Recurrent De Novo Point Mutations in Lamin A Cause Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Nature 423(6937):293-298. doi: 10.1038/nature01629.

Lai W.F., Wong W.T. 2020. Progress and trends in the development of therapies for Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Aging Cell 19(7):e13175. doi: 10.1111/acel.13175.

 Saxena S., Kumar S. 2020. Pharmacotherapy to Gene Editing: Potential Therapeutic Approaches for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Geroscience .42:467-494. doi: 10.1007/s11357-020-00167-3.

Мосевицкий М.И. Распространенность жизни и уникальность разума. Санкт-Петербург, СпецЛит. 2018. (сайт: lifeandmind.ru)